文 / 張延亘 永安診所
曾景鴻 微菌方舟生物科技總經理 人體內除了人類細胞外，還同時共生著許多肉眼無法看見的微生物，這些人體微生物總稱為人體微生物群系（human microbiome），包含了病毒、細菌、古菌與真菌；由於細菌的佔比最高，且參與許多人體生理功能，至關重要，因此目前相關研究皆以細菌為主。 腸道菌 複雜且變動性極高 人體內的細菌（簡稱人體微菌）據估計有40兆個細胞，約為人體細胞的1.3倍之多，總重量約2公斤；人體微菌有70%居住在消化系統中，主要原因是腸道的無氧環境與充足養分十分適合生長，這些消化系統中的細菌統稱為腸道菌。腸道菌群落（gut microbial community）是人體內最複雜且變動性極高的生態系，通常由30~40屬、800~1000種細菌組成，其中兩大菌群為擬桿菌門（Bacteroidetes）與厚壁菌門（Firmicutes），合計最高可佔90%，其餘菌群包含放線菌門（Actinobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）及疣微菌門（Verrucomicrobia）等，依不同比例組成。 腸道菌失衡 就會引起疾病 人類腸道菌可執行許多重要功能，例如幫助消化、代謝營養素（例如維他命、糖類、脂肪、胺基酸等）、分解外來毒素、抵禦壞菌定殖、促進免疫系統成熟等。近年來研究發現，不同疾病患者都有著與健康者不同的腸道菌組成，證明腸道菌與疾病發生的相關性。正常情況下，腸道菌的組成保持著一個平衡狀態、相互拮抗，透過穩定的代謝功能與拮抗致病菌生長，維持人體健康；然而，當腸道菌在菌群種類、組成比例等方面產生劇烈改變，破壞原本的平衡狀態，就會引起疾病。舉例來說，與健康者相比，潰瘍性結腸炎患者的腸道具有較多的放線菌門與變形菌門；肝硬化患者的範永氏球菌屬（Veillonella）、鏈球菌屬（Streptococcus）、梭菌屬（Clostridium）與普雷沃氏菌屬（Prevotella）數量明顯增多，真細菌屬（Eubacterium）與另枝菌屬（Alistipes）則明顯減少。 在致病機制的理論上，目前普遍認為有害的環境因子（例如長時間不均衡的飲食、不正常的生活型態等）容易造成腸道障蔽（gut barrier）效果變差，導致腸漏（leaky gut），讓腸道內的致病菌（壞菌）與其代謝物（metabolites）有機會進入血液循環，引起慢性發炎（chronicinflammation）。慢性發炎已經被懷疑是許多代謝症候群（metabolicsyndromes）的主要原因，包括高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病等，其他疾病像是類風溼性關節炎、纖維肌痛，甚至是與神經相關的多發性硬化症等，都被懷疑與慢性發炎有關。古希臘醫學之父希波克拉底曾說過：「所有疾病源皆自於腸道（All disease begins in the gut）」，近幾年來人類對於腸道菌所累積的知識，正好替此一說法建立了更完整的理論基礎，也呼應了腸道菌對於你我健康的重要角色。 透過次世代定序 個人化腸道菌相檢驗 腸道菌組成（簡稱菌相）分析原本是非常複雜的工作，但隨著檢測技術的進展，透過次世代定序（next-generation sequencing，NGS）已能夠快速地進行檢測，除了不需培養外，能夠有效偵測未知與弱勢菌群都是NGS的專屬優勢，加上成本逐漸符合市場需求，更穩固了NGS在菌相檢測上的技術優勢。腸道菌檢體DNA透過NGS定序後所得到的菌相組成，主要可進行兩種分析，第一種是菌相組成特徵分析，第二種是疾病風險評估。 菌相組成特徵分析 包括五個項目 菌相組成特徵分析即針對當下採樣的檢體進行特徵描述，透過觀察到的菌群比例與族群資料比較，就能以對照的方式進行特徵描述。菌相特徵目前常見的分析項目包括腸道菌相、腸道菌相多樣性、腸道菌相健康分數、腸道菌相年齡以及腸型，以下說明。
疾病風險評估 精準醫療的基礎 腸道菌相組成與疾病發生有顯著關聯性，不同疾病患者的腸道菌相與健康者都有差異。因此，腸道菌相檢測可檢視當前菌相是否充斥著與疾病相關的腸道微菌，若是，則宿主的生理狀態可能會趨近於疾病狀態。透過與族群資料庫比對，可以得知各種疾病相關細菌的相對含量，若這些疾病相關微菌異常豐富，則會建議檢測者需要注意該疾病相關的生理狀況。目前已知與腸道微菌相關的疾病包含肥胖症、大腸激躁症、過敏、糖尿病、大腸直腸癌等。 最後，針對最常見的問題：「哪些菌是好菌？比例要如何？」做說明。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids）是許多腸道菌的最終代謝產物，主要包含乙酸、丙酸、丁酸，都是人體許多生理功能的重要分子，其中又以丁酸對腸道健康最為重要，它不但能夠促進腸道黏液蛋白（mucin）合成，增加腸道屏蔽，更能保護腸道免於發炎，減少腸漏。研究發現，產丁酸菌（butyrate-producing bacteria）能將乳酸代謝為丁酸，包含厚壁菌門底下的Anaerostipes、Flavonifractor、 Faecalibacterium、Pseudobutyrivibrio、Roseburia及Subdoligranulum。然而擬桿菌門底下的Bacteroides與Alistipes除了可以分解全麥與脂質，也會爭搶乳酸進行代謝產生乙、丙酸，若過量則會造成腸道不適甚至發炎。因此，若產丁酸菌能多於Bacteroides、Alistipes，則能讓腸道健康保持穩定。 腸道微菌的相關研究已透過基因體學、蛋白質體學、代謝體學等技術如火如荼地研究中。目前我們對於腸道菌的了解仍然是冰山一角，對於人體內不同種類的腸道微菌究竟發揮著什麼作用、細菌間的結抗機制、好壞菌的比例如何影響人體健康、宿主食性與腸道微菌的交互作用等問題，都需要進一步的研究與探索才能回答。腸道微菌的研究已經進入個人化的時代，人類的個體差異已經是腸道微菌的研究趨勢，這將會是實踐個人精準醫療不可或缺的基礎。 |
