陳智皓 中國醫藥大學附設醫院內科部感染科第二年研究醫師 何茂旺 中國醫藥大學附設醫院內科部感染科主任 嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 疫情至今仍未完全緩解，目前已有標準治療準則針對不同疾病嚴重度做治療建議 1。儘管如此，多數藥物為靜脈輸注 / 肌肉注射途徑，使用上依賴醫療機構或相關專業人員的程度較高。考量使用方便性與可近性，口服藥物的發展將是未來的重點。繼上一期專欄整理標準藥物治療與證據等級後，本次將探討近期討論度頗高的新冠病毒口服藥物，針對藥物分類、作用機轉與臨床試驗上的成果作介紹。 莫納皮拉韋 降低 50% 住院率與死亡風險莫納皮拉韋 (Molnupiravir)(圖一)， 成分MK-4482/EIDD-2801， 為活性核糖核苷擬似物(ribonucleoside analog) β-d-N4-hydroxycytidine (NHC; EIDD-1931) 的前驅藥物 (prodrug)，進入人體後在組織中被轉換為 EIDD-1931 5’-triphosphate。EIDD-1931 5’-triphosphate 主要作 用機轉為 RNA-dependent RNA polymerase 的競爭型基質，造成病毒 RNA 複製過程錯誤，在非臨床實驗模型上(non-clinical model)顯示能對RNA病毒如冠狀病毒、流感病毒有抑制效果2，最初由埃默里大學 (Emory University) 旗下非營利公司 Drug Innovations at Emory (DRIVE), LLC 發明，爾後由默克與 Ridgeback Biotherapeutics 兩間藥廠接續研發 3。 目前默克藥廠 ( 在美國、加拿大以外的國家又稱默沙東 ) 針對此藥物進行的大規模第三期臨床試驗 MOVe-OUT trial (NCT04575597) 收錄族群為：大於等於18 歲以上成人，非住院病患、症狀發生五天內、輕度至中度疾病分級，並至少有一個不良預後因子如肥胖、糖尿病、年齡大於等於 60 歲等。藥物使用劑量為800 毫克一日兩次 , 一次療程共五天。研究分析第 29 天結果，顯示 Molnupiravir比起安慰劑顯著降低 50% 住院率與死亡的風險 (7.3% v.s 14.1%, p = 0.0012)，且不良反應發生率與安慰劑組相當 4。由於上述研究成果顯著，目前默克公司已遞交成果給美國食品藥品監督管理局 (U.S. Food and Drug Administration, FDA) 申請緊急授權 (Emergency Use Authorization, EUA)。 然而上述研究進行時排除了以下族群：透析或是腎絲球過濾率 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1.73m2、愛滋病患病毒量 >50 copies/ml 或是六個月內有後天免疫不全症候群 (acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 定義相關疾病、白血球 absolute neutrophil count < 500/mm3、肝硬化 / 肝衰竭等等狀況。 值得注意的是，默克公司同時也進行著對於 SARS-CoV-2 接觸者 Molnupiravir的暴露後預防效果第三期臨床試驗 5。 Paxlovid 可降低 89% 住院與死亡機會 Paxlovid ( 圖二 )，成分為 PF-07321332 and ritonavir。PF-07321332 作用機轉為抑制 SARS-CoV-2 複製過程中所需的 3-chymotrypsin like protease (3CL) 繼而影響病毒複製，此外人類 protease 跟 SARS-CoV-2 差異大，故此類藥物造成的副作用基本上很低。而 ritonavir 原本為抗人類免疫不全病毒 (HIV) 的藥物，主要是抑制 HIV 複製過程所需的蛋白酶，目前根據 NIH COVID-19 治療指引針對抗愛滋病的蛋白酶抑制劑本身並不建議直接用來治療 COVID-19。讀者一定會疑惑那Paxlovid 為何要選用 ritonavir 為其中成分？乃因 ritonavir 在此配方中擔任增強劑(booster) 的腳色，提升 PF-07321332 的血中濃度並延長其被人體代謝的時間 6, 7。根據輝瑞公司的第三期臨床試驗 EPIC-HR study，其招募受試者特徵為：18歲 ( 含 ) 以上成人、非住院確診者、輕度至中度疾病分類、且至少有一種可能進展成重症的危險因子。分析第 28 天時住院與死亡的狀況，發現 Paxlovid 跟安慰劑比較起來，症狀發生三天內的族群可降低 89% 的住院與死亡機會 (0.8% v.s 7.0%, p < 0.0001)、症狀發生五天內的族群則降低 85.1%(1.0% v.s 6.7%, p < 0.0001)，兩者皆達到統計學上顯著差異。整體來說，使用 Paxlovid 組別第 28 天時無人死亡。副作用分析上與安慰劑比較起來差不多 (19% v.s 21%) 且症狀表現輕微。至於嚴重不良反應比例為 1.7% vs. 6.6%8, 9。輝瑞已於 11 月 16 日遞交資料給美國 FDA 申請 EUA。 特別注意的是，此研究排除了急性肝臟疾病、腎功能不全 / 透析、愛滋病患者，以及孕婦或是正在哺乳者。 和 Molnupiravir 一樣，輝瑞公司也正進行著暴露後預防的第三期臨床試驗 10。 人類跟微生物的戰爭從來沒有停止過，近來最難纏的非 SARS-CoV-2 莫屬。不論是個人防護、疫苗預防與疾病治療，只要能降低 COVID-19 造成的傷害各種方法都不能放過。人類經歷了兩年的苦戰從束手無策到現今標準治療藥物與照護方式的發展，期待口服藥物能大幅增加治療可近性與便利性，進而提高人類戰勝COVID-19 的機會。 參考資料 1.Organization, W.H. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. 2021 7, September, 2021; Available from: https://covid19.who.int/. 2.Painter, W.P., et al., Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother, 2021. 3.Merck & Co., Inc. Kenilworth, New Jersey, USA (https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/). 4.Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04575597. 5.Study of MK-4482 for Prevention of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Adults (MK-4482-013). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04939428. 6.Ahmad, B., et al., Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. Int J Mol Sci, 2021. 22(17). 7.Pfizer, Inc. New York City, USA https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate. 8.Mahase, E., Covid-19: Pfizer's paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports. BMJ, 2021. 375: p. n2713. 9.EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04960202. 10.A Post-Exposure Prophylaxis Study of PF-07321332/Ritonavir in Adult Household Contacts of an Individual With Symptomatic COVID-19. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT05047601 |
