六味地黃丸
對前列腺癌以賀爾蒙治療的患者
在臨床治療的影響
文/吳三源
前列腺癌在歐美國家非常普遍，是男性最常見的惡性腫瘤，發病率已超過肺癌成為第1位，而死亡率也僅次于肺癌，居腫瘤直接導致死亡的第2位[1,2]。雖然我國前列腺癌的發生率與死亡率比歐美低，而由於人口老化、飲食習慣改變等因素，國人罹患前列腺癌的發生率與死亡率有逐年增加的趨勢。
賀爾蒙治療影響患者生活品質
根據衛署統計資料顯示，前列腺癌是泌尿科最常見的腫瘤，死亡率統計約佔4.74‰，在癌症病人中佔2.5% [4]。雖然部份患者在接受賀爾蒙治療後得以延長存活率，但是對於排尿困難的症狀並無明顯改善；必須另外進行隧道手術(Channel surgery TURP) 以利排尿，或長期服用α腎上腺素受體阻斷劑，以致影響患者生活品質。
由於進展性的前列腺癌症有很長的疾病病程，需要隨進展給予不同的治療策略；尤其是晚期攝護腺癌合併賀爾蒙藥物是一種常見的治療方式。然而目前前列腺癌癌術後接受賀爾蒙治療的病患，常會因為藥物毒副作用引起噁心、頭痛、失眠、疲勞、記憶紊亂等症狀而降低生活品質，嚴重者甚至引發心血管疾病和急性腎損傷等危害生命的併發症。
24％前列腺癌患者嘗試以中藥治療
近年來世界各國已逐漸接受並普遍地使用補充和替代醫學（Complementary and alternative medicine；CAM），而在過去的治療經驗中也已獲得相當不錯的療效[5-7]。在一份紐西蘭的研究報告指出，有接近49%的癌症患者接觸並使用輔助療法（CAM）；另一份加拿大在2000年發表的報告指出：有42％的癌症患者使用中醫葯來治療；在2005年發表的一篇系統回顧的文獻中也指出：有24%的前列腺癌患者嘗試使用中醫葯來治療疾病或是促進提昇生活品質[8]。
然而由於賀爾蒙治療常會因為藥物毒副作用引起包括：噁心、疲倦、貧血、水腫等症狀而降低生活品質，甚至引發心臟血管與急性腎損傷等危害生命的併發症。六味地黃丸是傳統的中醫補腎方劑，其組成有地黃、吳茱萸、澤瀉、丹皮、山藥與茯苓等，近年來常被報告使用於良性前列腺增生症，有一定的療效。[9-12]本研究目的在探討評估六味地黃丸對降低前列腺癌賀爾蒙治療藥物副作用之輔助療效的臨床功效，以期達到提升患者生活品質，減低甚至預防因賀爾蒙治療所產生的副作用影響[13-15]。本實驗室因為有健保全國就醫資料庫，並以此進行中醫暨針灸的研究，因此我們將以資料庫分析的方式來進行前列癌病人服用六味地黃丸的研究。如本研究於臨床上有顯著的意義，將可減少部分醫療浪費，並改善患者的預後，對於許多目前醫學上無法克服突破的疾病症狀治療，提參考佐證和方向。
共6540人參與統計回溯性研究
我們採取2000 年至2008年間的癌症檔(重大傷病檔)進行世代研究(Cohort study)，追蹤至2011/12/13為止，50歲以上之攝護腺癌患者納入條件須同時符合ICD9 185 之診斷以及≧50歲男性，並排除在第一次服用六味地黃丸前就有處方Alpha Blockers或Androgen deprivation之個案。研究族群共6540人。本研究採回溯性世代研究法(retrospective cohort study)，使用全民健保資料庫進行次級資料分析。據此我們以加密之身份證字號串聯，擷取這些個案至2011年12月13日所有就醫資料，包含門診處方及治療明細檔（CD）、門診處方醫令明細檔（OO）、特約藥局處方及調劑明細檔（GD）、以及特約藥局處方醫令檔（GO）；並排除上述個案之資料後進行分析。
病人群中分成以有服用六味地黃丸之個案做為世代組(Cohort group)，(藥物代碼: A011395、A012030、……限於篇幅略…、A056174)。比較組則是沒有服用六味地黃丸之前列腺癌個案。我們以西藥用藥情形：分別為甲型腎上腺素阻斷劑與賀爾蒙治療進行分析。研究對象為50歲以上之男性癌症個案。排除條件是在第一次服用六味地黃丸前有服用Alpha Blockers賀爾蒙治療之個案。賀爾蒙治療之健保碼(包刮針劑：L02AE01、L02AE02、……、B0243822CN以及口服劑型：A027978100、A041278100、……、B025257100)。口服腎上腺素阻斷劑之健保碼(包括terazosin、afluzosin、doxazosin 和tamsulosin之健保碼是A042936100、A043188100、……、B025413100)。統計分析採以SAS統計軟體，卡方檢定(Chi-square test)進行統計回溯性研究，分析兩組間(服用六味地黃丸與未服用之前列腺癌患者)的差異; 以雙樣本t檢定(two sample t-test) 來統計兩組間年齡以及服用藥物方面的差異。使用Cox's Proportional Hazard Model 分析有攝護腺癌之病人中，有無服用六味地黃丸之個案與有無服用Alpha Blockers與Androgen deprivation藥物之相關。
服用六味地黃丸的分析結果
在收集到的6540為前列腺癌症病人中，5232人無服用六味地黃丸，1308人有服用六味地黃丸。平均年齡分別是68.03±8.62歲與67.93±8.44歲(p=0.709)，兩組之間並無差別(表一)。
(表一) 描述性統計─有攝護腺癌的病人中，有無服用六味地黃丸之人口學分佈
Chi-square test; †Two sample t-test
六味地黃丸組1308例當中有426例合併有糖尿病佔使用組的32.57%，而對照組中合併糖尿病者共有1602例，佔30.62%；兩組之間也沒有明顯差異。服用藥物方面，雖然以以雙樣本t檢定(two sample t-test) 來統計，無論是Alpha_Blockers或是Androgen deprivation兩組之間都沒有明顯差異(表二)；但是若調整年齡與使用期限使用Cox's Proportional Hazard Model來進行回歸分析，那麼相對於對照組會有略高的Hazard ratio (HR=1.03, p<0.001)，換句話說服用六味地黃丸會增加使用Alpha_Blockers的量 (P<0.0001)。使用Androgen deprivation therapy的病人也略高(HR=1.04,p<0.0001)，糖尿病人則有較低的使用alpha-blocker量(HR=1.12, 95% CI=1.04-120,p=0.021)，但是在賀爾蒙治療方面則有無糖尿病並無差別(HR=0.95, 95% CI=0.89-1.01, p=0.823)。
(表二)
使用Cox's Proportional Hazard Model 分析有攝護腺癌之病人中，有無服用六味地黃丸之個案與有無服用Alpha Blockers與Androgen deprivation藥物之相關
Adjusted OR：Adjusted for 有無服用六味地黃丸, age and DM
六味地黃丸輔助療法無正面效果
本研究結果發現，使用六味地黃丸的前列腺癌病人並無法減少alpha -blocker與賀爾蒙治療的使用量，在賀爾蒙治療方面反而有稍許的增加使用量。因此，六味地黃丸在前列癌的治療方面尚未有具體的效果呈現，其所扮演的治療角色尚無法取得肯定，留待以後更大型的研究來釐清。
由於前列腺癌在初期很少有症狀，容易被忽視，一旦確診多為中晚期，增加了治療的困難度，而目前現代醫學的發展遇到許多瓶頸。因此補充與替代醫學(Complementary and Alternative Medicine, CAM)近年來逐漸被關注與推崇，其中傳統中(草)藥是被普遍接受也應用最廣的的一種。據以往的研究資料統計，約有 8.4% ~26.5％的前列腺癌患者都有使用中(草)藥治療[5]。所以在前列腺癌的病患中，隨著腫瘤的增大有可能阻塞尿路出口，造成排尿方面的症狀，有如良性前列腺增生症一般；有時兩者症狀相似幾乎很難區別。然而此種「小便困難」的原因不論是惡性的前列腺癌或良性的前列腺增生症所致；在中醫的觀點都屬於癃閉之症[16]。而就其病因病機，不外乎濕熱下注、痰瘀互結、肝腎陰虛與氣血兩虛等證，因此參考文獻都主張以扶正抑邪、益陰瀉火的治療原則，所以我們選擇選擇「六味地黃丸」為主方做為前列腺癌患者的輔助療法，但是從健保局的資料來分析，並無法得到正面的效果。
收案數不如預期樣本力亦不足
過去學者盧偉以及黃芳芳等人都曾採用六味地黃加減方來進行研究，分別證實本方對前列腺癌患者有提升生活品質以及延長生存期之療效[17]。雖然臨床隨機試驗(randomized control trial, RCT)的臨床研究證據等級較高，但是由於收案數不如預期，樣本力（sample power)不足，無法呈現前列腺癌患者服用六味地黃丸與否之差異。因此以六味地黃丸做為前列腺癌的輔助治療，其證據仍然不足。
本研究旨在探討西藥併用中藥六味地黃丸對前列腺癌患者的臨床效益；然而以結果得到服用六味地黃丸組相對於對照組較多使用Alpha Blockers ，Alpha Blockers通常是用於治療前列腺壓迫尿路出口造成排尿不順的病症，從本分析結果來看，六味地黃丸並無法改善前列腺癌患者小便方面的症狀。
糖尿病共病數較高的研究限制
由於本篇研究受限於全民健康保險研究資料庫的設計，許多變項無法取得；例如診斷碼的編碼由臨床醫師自行輸入，並無任何規範可更正，所以病患數可能低估或高估，我們在分析時以盡可能注意到這個問題，採取把診斷碼與治療連結分析，以減少誤差；本分析仍有病患數不足的問題，雖然1308位病人似乎很多，但是在流病學上仍稍有不足，這可能是我們挑選病人時設定必須服用一個月以上才納入有關，因此雖然不足但是在分析嚴謹度較高，其可信度較高。
另外一個研究限制是，我們無法得知中醫師在處方六味地黃丸時，是用於癌症或為了治療其他疾病，尤其治療組的糖尿病共病數較高，或許處方是為了治療糖尿病而非前列腺癌，而西藥的藥品如賀爾蒙治療與甲型腎上腺素受體阻斷劑的治療目的較明確，糖尿病患會不會因為併發症使得排尿困難等干擾，所以本分析受限於此，只能獲得有限的結果。
無法肯定六味地黃丸的抑制作用
雖然我們推論六味地黃丸可能可藉由滋補肝腎的作用，而增進體能甚至改善生活品質，但是因為資料不足，而且我們分析的結果並不支持，我們無法得知其真正效果。此外，由結果似乎可以看出兩組間使用Androgen deprivation的量有所差異，但因為不具統計學上的意義(P-value =0.1356)，我們結論無法肯定六味地黃丸對雄性素有加強的抑制作用。
參考文獻：
Djulbegovic M, Beyth RJ, Neuberger MM, Stoffs TL, Vieweg J, Djulbegovic B, Dahm P (2010). "Screening for prostate cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials". BMJ 341: c4543
Studdert DM, Eisenberg DM, Miller FH, Curto DA, Kaptchuk TJ, Brennan TA: Medical malpractice implications of alternative medicine. JAMA. 1998;280:1610-5. Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL, Appel S, Wilkey S, Van Rompay M, Kessler RC: Trends in alternative medicine use in the United States, 1990-1997: results of a follow-up national survey. JAMA;280:1569-75. Wetzel MS, Eisenberg DM, Kaptchuk TJ: Courses involving complementary and alternative medicine at US medical schools. JAMA. 1998;280:784-7. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1） Gerber GS, Zagaja GP, Bales GT, Chodak GW, Contreras BA: Saw palmetto (Serenoarepens) in men with lower urinary tract symptoms: effects on urodynamic parameters and voiding symptoms. Urology 1998;51:1003-7. Gerber G 1998 Herbal prostate remedies? Health News 1998;4:1-2. DiPaola RS, Zhang H, Lambert GH, Meeker R, Licitra E, Rafi MM, Zhu BT, Spaulding H, Goodin S, Toledano MB, Hait WN, Gallo MA: Clinical and biologic activity of an estrogenic herbal combination (PC-SPES) in prostate cancer. New England Journal of Medicine 1998; 339:785-91. Small E: PC-SPES in prostate cancer. N Engl J Med 1999;340:566-7. 癌症化療毒副反應的中醫防治, 中國腫瘤臨床與康復, 1999 第6卷第3期 惡性腫瘤化療後的中醫調治重在治病求本,甘肅中醫學院學報,2004, 第21卷第4期 Chinese medical herbs for chemotherapy side effects in colorectal cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD004540 汪訒庵：醫方集解。台北宏業書局1982 Rackley JD, Clark PE, Hall MC：Complementary and alternative medicine for advanced prostate cancer. UrolClin North Am 2006;33:237-46. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
