文 / 臺中榮民總醫院醫學研究部
歐宴泉主任、蕭自宏博士、邱鈺喬博士
精準醫療就是透過基因檢測的方式，能夠提前預防疾病的發生，或者在治療重大疾病如癌症時，能夠選對藥物、對症下藥，不僅達到預防的目的，也在生病後能夠給予更準確的醫療，節省時間與成本。目前許多的癌症用藥，大約有效的機率是30%，如何篩選有效的病人給於正確的治療，減少無效的治療並且降低藥物的副作用達到個人化的治療是精準醫學的目的。
近年來次世代定序技術與基因體學的快速演進，正促成精準醫學的實現。本文將介紹該技術於基因體學與精準醫學的應用，並以急性骨髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia）治療之突破性成果為例，說明精準醫學在癌症治療的重要性與進展，最終將討論精準醫學的未來展望。
人類基因體計畫與次世代定序技術
隨著醫學研究的演進，基因體變異在疾病發生與治療的重要性逐漸受到重視。有鑒於此，美國政府於1990年發起了「人類基因體計畫（Human Genome Project）」，目標建立完整之人類全基因體圖譜。受限於當時定序技術之效率，該計畫在榮陽團隊等逾二十個跨國研究機構的努力下，共耗費十三年時間與約三億美元，建立了全長約三十億鹼基對（base pair）的人類全基因體序列。 近年來，隨著次世代定序（Next-Generation Sequencing；NGS）的技術成熟，定序人類全基因體成本於2015年底已大幅降至美金一千元左右[1]，並可於數天內完成，次世代定序廣泛應用於臨床醫學的後基因體時代已在咫尺，也促成了精準醫學的發展。
精準醫學開創個人化醫療新紀元
隨著次世代定序與資料分析技術的成熟，在國內外的研究文獻中，已有相當多成功將次世代定序應用於分析各種疾病的例子，藉由比較病患檢體與參考之基因體序列間差異，可取得該病患之單核苷酸變異（single nucleotide variant）與較長片段之基因插入或缺失（insertion or deletion）、結構變異（structural variation）、及拷貝數變異（copy number alteration）等基因體變異情形，並發現這些變異可能與疾病發生、用藥反應、預後預測皆有關，可能作為疾病亞型定義與個人化治療策略的重要參考，此即精準醫學的核心價值：透過整合病患的基因、生活方式與環境等資料，擬定最適合該病患的個人化預防、治療、與照護方式，進而提升健康與醫療效率。
然而，由於病患基因體之間的高度歧異性（genomic heterogeneity），由小樣本研究所提出之基因體標記，可能無法有效應用於不同之病患。有鑒於此，美國前總統歐巴馬於2015年初，提出了「精準醫學倡議（Precision Medicine Initiative）」，旨為「藉由研究、科技、與政策的革新，開創一個讓病患與研究及醫事人員共同實現個人化醫療照護的新紀元」，該計畫首年預期斥資2.15億美元（約合台幣70億元），將分別定序一百萬名自願者與榮民之基因體，並蒐集其臨床與生活習慣等資料，從中找出與疾病有關聯之線索，並應用於未來診斷及治療之參考。儘管未來該計畫的持續推動可能受到重重挑戰，但由該倡議的提出，顯見精準醫學研究的重要性與急迫性。 由於近年來癌症的盛行與治療的難度，精準醫學的一項重要實現即為改善癌症治療，即「精準癌症醫學（Precision Oncology）」，國內外之精準癌症醫學研究涵蓋各大癌症，已發表許多令人振奮的成果。
精準醫學應用於急性骨髓性白血病治療
急性骨髓性白血病是血癌中發生率最高的類型之一，在台灣每年約有八百名新增案例，現行的標準治療方式首先為誘導性化學治療（induction chemotherapy），病患得到完全緩解（complete remission）後，根據病患的風險分級接續進行異體骨髓移植（allogeneic bone marrow transplant）或鞏固性化學治療（consolidation chemotherapy），儘管異體骨髓移植可大幅減少癌症復發的可能，但該手術危險性相當高，術後死亡風險可高達25-30%，較鞏固性化學治療的5%高出許多[2]，因此，臨床醫師往往面臨選擇治療方式的兩難。
於2016歲末之際，國際上陸續發表了兩項大型之急性骨髓性白血病研究，使得該疾病的精準醫學實現邁進了一大步。首先，透過分析近百名病患之血癌幹細胞特性，加拿大的研究團隊提出了由17個重要基因組成的檢測晶片（17-gene assay）[3]，利用該晶片可快速取得病患檢體中該群基因的表現高低，透過一套計分系統，可將這些數值轉換為一風險分數，較高風險之病人可考慮進行較積極之治療方式（如異體骨髓移植或臨床試驗藥物），該團隊並成功利用該晶片，預測超過300名病患得到完全緩解後之整體存活情形（overall survival）。 此外，由歐洲跨國團隊進行之整合性研究，更是首度成功將精準醫學方法應用於臨床決策支援系統（clinical decision support system）的案例[4]。該團隊取得超過一千五百名病患確診時取樣之檢體，並利用次世代定序分析其基因體資料，包含基因融合（gene fusion）、拷貝數變異、單核苷酸變異、基因－基因間互動關係等，透過結合其他臨床風險因子與用藥資料，成功建立一臨床決策支援系統，可於確診時，預測每位病患未來得到完全緩解、復發與死亡的機率。該研究指出，此系統的臨床應用，可減少20-25%不必要之異體骨髓移植。這個成功的研究案例，預期將可大幅增加急性骨髓性白血病治療的效率，更將精準癌症醫學提升至準臨床應用的層次。
展望精準醫學提升醫療資源效率
精準醫學的發展，有賴病患、醫師、生科及資訊領域研究人員攜手努力。在研究端，目前仍有許多困難亟需克服，例如進行大型研究所需之人力物力、各研究間基因體資料共通性、電子病歷系統的整合、跨領域研究人才整合、新藥開發的門檻等。本文所述急性骨髓性白血病的成功研究案例，充分顯示精準醫學對於癌症治療的顯著助益。隨著技術的演進與其他大型研究及臨床試驗的進行，未來數年內，我們可預見更有效率、更精準的個人化疾病預防與治療方式問世，將大幅提升醫療資源的使用效率及健康福祉。
參考文獻
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