文 / 楊文光 財團法人登美腦瘤教育基金會董事長
免疫細胞標靶治療
癌症的免疫細胞標靶 治療有四種主流，第一CAR-T，利用基因工程重組嵌合抗原受體T細胞，美國臨床試驗發現針對白血病及淋巴癌效果較顯著。第二種是樹突細胞疫苗，主要利用 抗原呈現功能，刺激抗癌T細胞大量繁殖，為此專題演講主軸。第三種是抗免疫阻擋機制(CTLA4、PD-1、PD-L1)的抗體，此類治療被認為是突破性 治療。但這種治療可能造成自體免疫反應之不良副作用。第四種是自然殺手細胞，具清除異常變性細胞之機能，殺傷活性不受主組織種類限制。至少有三類，其中以 NKT治癌最有用。
多型性膠質母細胞腦瘤
神經膠質瘤(Glioma)是最常見的原發性腦瘤，其中WHO第4級的多型性膠質母細胞腦瘤 (Glioblastoma multiforme，GBM) 最惡性。病患的存活期仍然在診斷手術後平均不超過一年(8-16個月)，而治療後再發的病患則短到只有幾星期的生命。也會帶給病患很嚴重的功能損傷。所 以，GBM之新治療方法的臨床試驗只需要兩年與數目不多病人，就可以知道有沒有用。
樹突細胞疫苗治療癌症之理論
Ralph M. Steinman (2011年諾貝爾生理醫學獎得主) 於1973年發現小鼠脾臟中的樹突狀細胞，故以此命名。樹突細胞介於內在 (Innate)及適應(Adaptive)免疫機能之間。尤其適應機能是當病源侵入身體時，樹突細胞會產生免疫反應之兩種作用：「抗原處理」 (Antigen Processing)及「抗原呈顯」(Antigen Presenting)。亦即把病原物的抗原(主要蛋白質）分解處理成 ( peptide)和MHC結合成「抗原資詢」。當正常細胞在體內產生基因突變而轉變成癌細胞，突變基因在這些癌細胞中產生新特異之「腫瘤抗原」 (neo tumor-antigens)，可能會被身上免疫系統覺察。如果由樹突細胞處置腫瘤細胞的突變抗原，然後把「腫瘤抗原資詢」呈顯給T細胞使之變成特異性 「抗癌T細胞」繁殖成千成萬、成億成兆，就可以去消滅身上的癌細胞，腫瘤萎縮完全消失，讓病人康癒。
臨床前轉譯醫學研究
癌症免疫治療的應 用最大的困難是先要解決免疫抑制(Immunosuppression)的問題。人類腫瘤都會產生因素，讓抗癌免疫T淋巴細胞變成「惰性」，雖認得癌細 胞，卻需要在體外以生長素刺激，恢復毒殺自身癌細胞的功能。我們1996~2002年之轉譯研究，包括七項課題：(1)如何在體外培養加生長激素，促使血 液Monocyte變成吞噬性樹突細胞、(2)癌症病人的免疫抑制的機制)、(3)腫瘤活檢體短期培養為「腫瘤之萎縮抗原」癌細胞、(4)抗原吞噬及處置 之疫苗配製、(5)刺激樹突細胞之成熟、淋巴結歸宿性及分泌IL-12、(6)優良實驗室硬體設施(GLP facility)和標準步驟(SOP)、(7)注重倫理/法律/社會層面(ELSI)和臨床醫師共同策劃臨床實驗。
林 口長庚紀念醫院(CGMH)完成第一/二相臨床試驗及在中國醫大台中附設醫院(CMUH)完成第二相臨床試驗。都經過衛生署(今衛福部)核准。均以臨床醫 師暨護理師團隊和免疫細胞的科學研究團隊「合作雙團隊工作模式」執行(圖一)。兩次臨床試驗的protocol大致相似。第一/二期治療程是每週一次，共 四次、兩週一次，共兩次、每月一次，共四次，共計十針，全程六個月。第二期是每兩週一次，共四次、每月一次，共六次，共計十針，全程捌個月，此修改乃為減 低副作用之改良，但是並沒有影響ADCTA的療效(數據如後述) 。
第一／二期臨床試驗
16位第四級病人之整個存活(overall survival)，選長庚醫院63位為參考組作統計分析比較，以Kaplan-Meier存活圖顯示(圖二)。三年存活率，16位GBM ADCTA組病人是37.5%，63位GBM參考組是3.2%。五年存活率ADCTA組病人是18.8%，參考組是0%。平均存活期ADCTA病人是 520天，參考組是380天。此16位接受輔佐ADCTA免疫療法的病人中，2位到2015 年經過十二年追蹤仍然活著，無GBM腦瘤再發。即是2/16(12.4%)之可能治癒率。AS/CG#12 2004年系列手術腫瘤檢體切片之《免疫組織化學》IHC顯示「侵入腫瘤之T淋巴細胞」CD4(+) TILs (上列）及 CD8(+)TILs (下列) - 手術時間：01/04其他醫院， 04/28疫苗注射前，08/05 注射疫苗八針後，09/06 注射疫苗九針後。確證注射ADCTA-G疫苗導致「細胞毐殺性 」CD8(+)TILs大量增加 (圖三[B])。
安全和少不良副作用： 所有17位病人都沒有產生全身性不適或是皮下注射處局部的痛腫反應，然而醫檢卻查出有兩種疑似的異常。9位(52.9%)血液淋巴球減低 (Lymphopenia) 可能由於疾病本身或化療副作用，8位病人(47.1%)發生血清”轉氨基酶” AST/ALT升高，均屬輕度I/II級，其他檢驗，都沒有顯示肝功能受損傷。
第二期臨床試驗結果確證ADCTA免疫細胞治療的療效
2005 年11月中國醫藥大學附設醫院研究倫理委員會審查通過。2008年衛署醫字第0970039112號函核准執行。2008年起37位接受ADCTA治療的 中國醫藥大學附設醫院只接受正統多種治療法的25位GBM參考組比較，Kaplan-Meier存活圖之統計分析，顯示極有療效p<0.0001意 義。
未來展望
從試驗結果來看，ADCTA免疫標靶治療技術對腦癌確實有救命的療效，而副作用微乎其微，較能維持生活品質。免疫治療可更進一步推廣到其他嚴重癌症(如肺癌 乳癌等)。
首案例：一位18歲大學一年級女生，2002年7月底診斷爲左mporal lobe glioblastoma (GBM)，手術切除腫瘤後，接受六週200cGyx5x6 (6000cGy) 局部放射治療與動脈注射化療。2002年11月症狀再度出現，12月MRI証實GBM復發。經簽署告知同意書後，2003年1月11日apheresis 採取PBMNC，次日腦手術切除腫瘤，新鮮腫瘤檢體作癌細胞短期間培養。
2003年2月12日注射第一劑ADCTA疫苗，7月底完成10 劑療程，一直穩定，無腦局部腫瘤再發，可以上學，正常生活。2003年10月MRI顕示 右側腦室腫瘤復現? 安排放射刀手術， 二箇月後，腫瘤影像乃存在，但無症狀，決定觀察，同時給予帝盟多化療。症狀穩定到2006年初。當年8月發現腫瘤復發於脊椎，手術切除腫瘤，但產生癱瘓， 於12月過世。 由第二次手術後，到過世，病人共存活 3年10月24日] 。
[B] AS/CG#12 2004年系列手術腫瘤檢體切片之《免疫組織化學》IHC顯示「侵入腫瘤之T淋巴細胞」CD4(+) TILs (上列）及 CD8(+)TILs (下列) - 手術時間：01/04其他醫院， 04/28疫苗注射前，08/05 注射疫苗八針後，09/06 注射疫苗九針後。注射ADCTA-G疫苗導致「細胞毐殺性 」CD8(+)TILs大量增加。
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