T細胞大概是人體內最難為的角色？ 人類的身體是個極為奧妙的複雜系統，尤其在免疫這個面向，這個領域的知識，概念約莫起始在西元前數百年的雅典瘟疫，但若論及從單一的免疫細胞來解釋其運作機制，人類大凡也只累積不到一個世紀的分子生物知識而已，相較於數學物理化學等學門，程度也只能算是略懂吧？數學的發展，「實數」不夠用了，便導入「虛數」的概念，解析複雜的方程式忽地如有神助，順暢無比！萊布尼玆說：「虛數是上帝心志的奔放，它們是介於存在和不存在之間的兩棲物」。這兩棲物實在說地好，好似不存在的虛數卻扎實地體現在世界中，複雜的密碼系統依此而生，讓人們「上帝的秘密」得以安全。而醫學呢？要驗證一個治療理論，好像不能像數學一樣地瀟灑，只用概念來加以演算，也無法只從思想實驗來推導出實際的結果。 足夠活力免疫細胞 才有較好腫瘤治療成效 醫療發展的確緩慢，莽懂無知的蠻荒時期其實相當地長久。舉例而言，我們最早的輸血行為是在還未了解血型等相關重要的免疫反應時便已為之，甚至以動物為血液來源，教人不禁咋舌，惶恐不已！而一開始運用免疫概念來治療腫瘤也是粗糙無比，從開刀後感染的現象來臨摹出粗略的免疫武器輪廓，直到能以分子機轉為理論基礎，才有現代一系列的「免疫檢查點抑制劑」（immuneﾠcheckpoint inhibitors， ICI）等藥物能依循FDA規範發展而出。 讓免疫系統活化來對抗腫瘤，在實際的技術層面，還得考慮對正常細胞的傷害，因此技術上的操作便有一定的難度。早期我們嘗試以卡介苗、干擾素（IFN）或介白素2號（IL-2）等來活化免疫系統，但往往因過強的不良反應而告終；甚至在CD28的臨床試驗中，讓受試者經歷到嚴重的細胞激素釋放症候群（cyto kine release syndrome，CRS）。這些衝擊，大家都還記憶猶新。在免疫檢查點抑制劑（anti-CTLA-4，anti-PD-1與anti-PD-L1等）的臨床研究大有斬獲後，讓活化免疫細胞治療癌症的理論扎實地呈現，一時蔚為風潮。治療癌症時，若不加上免疫檢查點抑制劑，好像就不合時宜。縱使這些的確是劃時代的進步，也非全然百分百見效，仍有許多療效不彰的原因有待釐清探討。CTLA-4的權威學者Allison說過，腫瘤微環境裡要能有適當足夠具有活力的免疫細胞，才有較好的治療成效（圖一）。因此，是何因素侷限此治療效果，一直是大家都想回答的免疫「虛數」！ 美國研究團隊 尋找如何增強癌症免疫治療反應 由美國MD Anderson 癌症中心余棣華教授（也是中國醫藥大學的特聘教授）所領導的研究團隊，在尋找可能影響癌症免疫治療反應的因素時，從MD Anderson 癌症中心接受免疫檢查點抑制劑的患者的臨床數據進行的回顧性分析發現：在治療過程中服用抗組織胺藥（antihistamine）的黑色素瘤及肺癌病人，明顯改善了存活預後。由於樣本數限制，乳癌及大腸癌也有此趨勢，只是未達統計意義。 抗組織胺藥物會結合到組織胺受體（histamine receptor H1，HRH1），進而阻礙從免疫細胞分泌而來的組織胺結合在具有HRH1的細胞（大部分為平滑肌、血管內皮細胞、心臟及神經）來阻斷過敏反應。難道這個影響到癌症存活的結果，會是因為施打免疫檢查點抑制劑的患者容易產生急性過敏反應，因而增加了抗組織胺的使用嗎？急性過敏從輕微地發燒、潮紅、皮疹到呼吸困難或休克等嚴重症狀都有，回顧當初這些藥物關鍵性試驗的安全資料，在輸注過程中會發生過敏反應的機會不到其不良反應總數的1%。 目前的臨床指引說明，在出現gradeﾠ3以上的過敏反應時（如支氣管痙攣、水腫、低血壓等），建議靜脈給予抗組織胺等藥物治療；若是只需口服藥物緩解症狀時，則定義為gradeﾠ2症狀。據此推敲，這群合併抗組織胺藥物的族群，應該屬於長期使用抗組織胺的情況。問題便在於，為何增加了免疫抗癌的療效？ 抗組織胺藥物 輔助抗腫瘤效果 該團隊的細胞實驗結果顯示抗組織胺藥物無法直接抑制腫瘤細胞生長，因此推測應為非腫瘤的其他細胞扮演著關鍵媒介。經分析數種資料庫後發現，在腫瘤組織中，若表現高量HRH1，會抑制T細胞的活化。相較於腫瘤細胞，腫瘤內的巨噬細胞（tumor associated macrophage, TAM）有較高的HRH1表現，高HRH1表現的TAM與促進Th2 細胞反應的M2ﾠmacrophage相似；而腫瘤細胞為此微環境中分泌組織胺的主要來源，因而讓高表現HRH1的TAM增加了另一個抑制免疫的檢查點VISTA（V-domain Ig suppressor of T-cell activation）的細胞膜表現量，最終令抗腫瘤的T細胞功能疲乏。更在癌症患者血漿中證實組織胺濃度與免疫檢查點抑制劑反應之間的關聯。來自過敏反應與癌細胞的組織胺濃度升高，可能抑制了抗腫瘤效果；使用抗組織胺藥物，可以改變或扭轉這些現象（圖二）。 單細胞的基因定序在近年的研究中大大提升腫瘤免疫學的視野，但礙於其難度，尚未能普及於臨床實際運用。何種特徵的腫瘤患者可從免疫的治療得到好處？透過余棣華教授團隊的研究，這個問題已從迷霧中透出線索，進一步的臨床試驗結果將令人期待。文章的第一作者肖翌博士，以及通訊作者－分子與細胞腫瘤系學代理主任余棣華博士同聲表示「還有更多工作要做，但我們很高興繼續探索抗組織胺藥可能的治療應用，這提供了一種副作用最小而且廉價的方法。」相信臨床的先進一定也心有戚戚，這個實證的虛數不就是我們殷殷企盼的「東風」嗎？ 「兵者，國之大事，死生之地，存亡之道，不可不察也。」昔日赤壁，雖有瑜亮，若無東風，何來火燒。 圖說 （圖一）腫瘤免疫原性的潛在特徵 （出處：Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61.） （圖二）抗組織胺結合免疫檢查點抑制劑加強抗腫瘤效應 （出處：Cancer Cell. 2022 Jan 10;40(1):36-52.e9.） |
