嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)自2019年12月於中國武漢發現以來已接近兩年，結至2021年9月7日止，全球已有220,904,838確診病例，死亡人數更是高達4,570,946人1。除了個人防護設備如戴口罩、施打疫苗等方式以預防感染，藥物對於確診病患的治療更是重點所在。經過各國學者專家的努力之下，從一開始無特殊治療藥物，到現在有標準治療準則可依循2。本篇特別探討美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)所制定的COVID-19治療指引中的藥物治療，做重點介紹與相關證據等級整理。
證據等級分級如下： 1.建議強度(Strength of Recommendation): A = strong(強烈建議), B = moderate(中度建議), C = optional(選擇性建議) 2.證據品質(Quality of evidence): I = 一個或以上隨機對照研究所獲得的結論，且無重大的研究限制(limitation), IIa = 隨機對照研究或其中次族群分析所的結論, Ib = 非隨機對照研究或是觀察性世代研究的結果, III = 專家意見 01 證據等級顯示支持使用的藥物 瑞德西韋(Remdesivir) 目前僅有靜脈注射型藥物，為腺苷(adenosine)類似物(analog)，作用於病毒的RNA-dependent RNA polymerase進而抑制病毒複製。目前美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)核准此藥物用於治療12歲且40公斤重以上的青少年以及成人的COVID-19住院病患。就證據等級而言，瑞德西韋使用於住院且只須低流量氧氣使用的患者為BIIa，若合併類固醇dexamethasone使用於須高流量氧氣如高流量鼻導管(High flow nasal cannula, HFNC)或是非侵襲性正壓通氣(noninvasive ventilation)者其證據等級為BIII。 此藥物常見的副作用為噁心、嘔吐、肝功能異常與過敏反應。使用此藥物治療的病患若出現谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)上升超過上限值十倍以上、或是ALT上升且出現任何急性肝炎的症狀則建議停藥。此外若估計的腎絲球過濾率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)小於30則不建議使用。 由於此藥的臨床試驗皆排除孕婦及產婦，現有的報告於此類族群個案偏少3，故無有效證據顯示其使用安全性與致畸胎性，但指引建議罹患COVID-19的孕婦不應因此而延遲治療。 類固醇(corticosteroids) 本身具有抗發炎特性，在非住院病患COVID-19中病患若是有氧氣使用需求，治療指引建議使用dexamethasone 口服每天6毫克，使用時間不超過10天(證據等級BIII)。若是住院需使用一般氧氣流量病患，建議與瑞德西韋合併使用(證據等級BIII)，若無瑞德西韋則可單獨使用(證據等級BI)。如果是使用高流量氧氣設備如高流量鼻導管(high flow nasal canula,ﾠHFNC)、非侵襲性正壓通氣或是葉克膜(ECMO)狀態下，單獨使用的證據等級是AI。若是沒有dexamethsone，可使用等同劑量的其他類型類固醇替代(prednisoloneﾠ40毫克、methylprednisolone 32毫克或是hydrocortisone 160毫克)。 使用上需注意其副作用如高血糖、精神方面問題或是股骨頭壞死。此外須注意次發性黴菌感染、潛在感染再活化等(如B型肝炎、結核病復發)。 白血球介素-6(Interleukin-6)抑制劑 由於SARS-CoV-19感染後會刺激宿主的免疫細胞釋放白血球介素-6(Interleukin-6, IL-6)，導致血中濃度過高，進而造成過度的全身性發炎反應。因此阻斷這條路徑便有機會改善病況。台灣現有的藥物有抗IL-6受體的單株抗體(anti-IL-6ﾠreceptorﾠmonoclonalﾠantibodies)--- tocilizumab，NIH指引建議用於下列兩種情況： (1) 加護病房住院病患，不論使用非侵襲性正壓通氣、侵襲性呼吸器使用(invasiveﾠmechanical ventilation)或是高流量氧氣設備如HFNC(證據等級BIIa) (2) 非加護病房住院病患，氧氣需求量高如使用非侵襲性正壓通氣或是高流量氧氣設備如HFNC，且發炎指數如C-reactive protein數值大於等於75毫克/升 (證據等級BIIa) 使用劑量與途徑為每公斤8毫克、最大劑量800毫克的靜脈滴注且須與類固醇dexamethasone合併使用。 Janus Kinase Inhibitors (JAK inhibitors) 此類藥物可抑制免疫反應活化路徑當中某些蛋白的磷酸化(phosphorylation)，進而降低發炎反應產生。指引建議使用Baricitinib，搭配類固醇dexamethasone(證據等級AI)或是dexamethasone跟瑞德西韋(證據等級BIII)於住院中非加護病房非侵襲性正壓通氣或是高流量氧氣設備如HFNC的病患。使用劑量如下： (1) eGFR ≧ 60：每日口服4毫克 (2) eGFR 30至< 59：每日口服2毫克 (3) eGFR 15至< 30：每日口服1毫克 (4) eGFR < 15：不建議使用 以上治療時間建議用至少14天或用至出院。 02 證據等級顯示不支持使用的藥物 奎寧/氯奎寧(Chloroquine/Hydroxychloroquine)、阿奇黴素(Azithromycin) 奎寧(Chloroquine)/氯奎寧(hydroxychloroquine)原本用於治療瘧疾與自體免疫疾病。針對SARS-CoV-2的體外(inﾠvitro)研究顯示前述藥物增加胞內體(endosome)的pH值進而抑制病毒進入宿主細胞，此外亦有免疫調節作用。阿奇黴素(Azithromycin)則顯現抑制病毒與發炎反應的特性。然而動物實驗顯示前述藥物無法有效降低上呼吸道病毒量。治療指引則不建議單獨或是合併奎寧/氯奎寧與阿奇黴素於住院(證據等級: AI)或是非住院病患(證據等級: AIIa)。 上述藥物若合併使用時將提高心律不整的副作用，且不建議與瑞德西韋一起使用，因為會降低後者抑制病毒的作用。 人類免疫不全病毒蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors) 由於SARS-CoV-2病毒複製時須3-chymotrypsin-like protease (3CLpro) and papain-like protease(PLpro)裂解polyproteins，因此蛋白酶抑制劑(protease inhibitors)成為治療的研究藥物。然而研究資料並不完整，且此類藥物存有心律不整、腸胃道副作用大等不利因素，指引並不建議使用在住院(證據等級: AI)及非住院病患(AIII)。 03 尚無明確證據支持或不支持使用的藥物 伊維菌素(Ivermectin) 原本用於治療寄生蟲疾病，對於COVID-19的體外研究顯示可抑制宿主細胞ﾠimportinﾠalpha/beta-1 nuclear transport proteins、降低SARS-CoV-2棘蛋白(spikeﾠprotein)與宿主細胞膜結合，從而降低宿主細胞被病毒感染的機會。儘管如此，目前針對Ivermectin治療或預防COVID-19的研究僅有觀察性研究，故沒有足夠證據建議或避免用於治療COVID-19。 若臨床醫師決定使用其治療COVID-19，須注意頭暈或腸胃道副作用。對於懷孕婦女跟授乳等狀況其安全性資料不足。若使用於兒童，建議體重大於15公斤重其安全性資料較明確。 以上針對NIH治療COVID-19治療指引做相關治療藥物介紹，並根據建議或不支持使用作分類。上述藥物在台灣已可取得，也普遍於各大收治COVID-19醫療院所所使用。針對SARS-CoV-2的研究所在多有，發現更是日新月異，因此治療指引更是不時更新。期待世界各國專家努力之下，對於預防與治療COVID-19有更進一步的發展，讓人類度過這為時近兩年的抗疫艱辛。 參考資料 1. Organization, W.H. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. 2021 7, September, 2021; Available from: https://covid19.who.int/. 2. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed on 9/7/2021. 3. Burwick, R.M., et al., Compassionate Use of Remdesivir in Pregnant Women with Severe Covid-19. Clin Infect Dis, 2020. 圖說 ˙Remdesivir (圖片來源: 中國醫藥大學附設醫院院內品項) ˙Tocilizumab(圖片來源: 中國醫藥大學附設醫院院內品項) ˙Baricitinib (圖片來源: 中國醫藥大學附設醫院院內品項) |
